COSA SAPPIAMO AD OGGI DELLA POSSIBILE ASSOCIAZIONE TRA COVID-19 E MALATTIA DI KAWASAKI-SIMILE/PMSI

I dati epidemiologici collezionati in questi mesi hanno evidenziato uno scarso interessamento della popolazione pediatrica nella pandemia COVID-19. Gli individui di età inferiore ai 18 anni, non solo sono meno suscettibili all’infezione da parte di SARS-CoV2, ma tra i casi positivi vi è una maggiore proporzione di asintomatici o paucisintomatici rispetto alla popolazione adulta; le forme gravi sono rare e, conseguentemente, la letalità è estremamente bassa.

Nonostante il quadro clinico della COVID-19 nei bambini sia abbastanza tranquillizzante, nelle ultime settimane la comunità scientifica ha iniziato ad interrogarsi su una possibile relazione tra l’infezione da SARS-CoV2 e l’incremento dell’incidenza di una malattia simile a quella di Kawasaki. Nelle relazioni scientifiche si parla spesso di malattia Kawasaki-simile per evidenziare alcune differenze nei sintomi e nei segni rispetto alla malattia di Kawasaki. Proprio considerando tali differenze, il Royal College of Paediatrics and Child Health ha proposto di denominare diversamente la sindrome che sembra essere associata a COVID-19, chiamandola “sindrome infiammatoria pediatrica multisistemica (PMIS, dall’inglese “Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome”) temporaneamente associata a COVID-19” [1].

Data la rarità della malattia di Kawasaki, l'aumento dell’incidenza di una malattia ad essa simile nel corso della pandemia ha portato ad ipotizzare un nesso causale tra l’infezione da parte di SARS-CoV2 e la sua comparsa.

MALATTIA DI KAWASAKI
La malattia di Kawasaki è una forma rara di vasculite pediatrica, che interessa in particolare la fascia d’età compresa tra 1 e 8 anni, le cui complicanza più grave è rappresentata dalla presenza di aneurismi delle arterie coronarie. L’aneurisma è una condizione molto rara, ma le manifestazioni della malattia sono prevalentemente a carico del cuore, comprendendo endocardite, miocardite e pericardite. Possono presentarsi, pertanto, aritmie e insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è insolito che siano coinvolti anche altri organi. Inoltre, in fase acuta di malattia, possono verificarsi una sindrome da shock della malattia di Kawasaki (KDSS, dall'inglese Kawasaki disease shock syndrome) o una sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS, dall'inglese macrophage activation syndrome) [2,3].
Secondo i criteri diagnostici della American Heart Association, esistono due forme della malattia di Kawasaki: classica e incompleta [4].
L’eziologia della malattia di Kawasaki è ancora sconosciuta, ma alcune evidenze hanno suggerito che la causa possa essere un’infezione che scatena una risposta immunitaria anomala in soggetti geneticamente predisposti [5].

Cos’è un aneurisma?
L’aneurisma è una dilatazione anormale di un punto della parete di un’arteria. Essa è causata da un processo infiammatorio cronico che causa un danno alla parete dell’arteria e un suo conseguente indebolimento. La dilatazione del vaso nel punto in cui l’infiammazione produce il maggior danno è dovuta al tentativo di garantire il flusso di sangue. Infatti, solitamente l’infiammazione tende ad aumentare lo spessore della parete dell’arteria, producendo la riduzione del calibro del vaso. Allo stesso tempo, nella parete dell’arteria soggetta al processo infiammatorio avviene una progressiva deposizione di tessuto cicatriziale che la rende molto meno elastica. Proprio a causa di questo, quando si forma l’aneurisma, la parete dell’arteria rischia di rompersi provocando un’emorragiapotenzialmente letale.

Cos’è la KDSS?
La KDSS è una sindrome caratterizzata da ipotensione e disordini della perfusione sanguigna periferica che conducono verso uno stato di shock. La KDSS può avere diversi decorsi clinici, che diventano gravi quando si associa a danni delle arterie coronarie o a disfunzioni multi-organo causati da un esteso stato infiammatorio.

Cos’è la MAS?
LA MAS è una sindrome che si manifesta in diverse malattie, tra cui la malattia di Kawasaki, ed è caratterizzata da febbre alta, linfoadenopatia, epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e milza), talvolta con emorragie e coinvolgimento di sistema nervoso centrale e rene. La forma più severa della sindrome porta ad insufficienza multi-organo. A livello cellulare, la sindrome è caratterizzata da una iper-attivazione dei macrofagi e dei linfociti T (cellule del sistema immunitario).

Le evidenze scientifiche testimoniano un ruolo di alcuni specifici difetti genetici e dell’infiammazione nello sviluppo della MAS. I due fattori possono anche agire in sinergia, per cui può esservi una predisposizione genetica a sviluppare un’iper-infiammazione ed in particolare una iper-risposta dei macrofagi

I CASI RIPORTATI DI MALATTIA KAWASAKI-SIMILE/PMIS
In Italia, ad oggi, sono stati riferiti dieci casi di malattia Kawasaki-simile, tutti a Bergamo e durante il picco della pandemia (dal 18 febbraio al 20 aprile). In particolare, i casi sono stati registrati tutti tra marzo ed aprile. L’incidenza mensile della malattia di Kawasaki è stata così calcolata essere 30 volte superiore a quella dei cinque anni precedenti.
Tra i dieci casi riportati, la metà presentava la forma classica della malattia di Kawasaki e l’altra metà la forma incompleta. Allo stesso tempo, però, erano presenti anche altri sintomi e segni non tipicamente associati alla malattia di Kawasaki. Solo due dei dieci pazienti erano positivi al test molecolare per SARS-CoV2 al momento della valutazione clinica. Successivamente, ad aprile, con la disponibilità dei test sierologici, per tutti i pazienti è stata valutata la presenza degli anticorpi IgM e IgG. Tra i pazienti, otto avevano sviluppato IgG per SARS-CoV2, mentre le IgM erano negative in tutti i casi [6].

I casi rilevati a Bergamo sono pochi, ma si uniscono ad altre osservazioni simili effettuate nel resto del mondo. La prima relazione scientifica disponibile sull’argomento (pubblicata il 7 aprile) ha riportato il caso, negli USA, di una bambina di sei mesi positiva per infezione SARS-CoV2, con una forma lieve di COVID-19, e precedentemente sana [7]. Altri casi sono stati riferiti negli Stati Uniti nel corso dell’ultimo mese [8, 9].
Casi di associazione COVID-19 e malattia Kawasaki-simile sono stati identificati anche nel Regno Unito e in Francia [10]. Oltre a forme critiche nelle quali si sono manifestati shock, infiammazione multisistemica e talvolta aneurismi delle arterie coronarie, sono stati descritti casi meno gravi [11, 12].

POTREBBE ESISTERE UN LEGAME TRA COVID-19 E MALATTIA DI KAWASAKI-SIMILE/PMIS?
Stabilire che esiste un’associazione, e ancora di più un nesso causale, tra due patologie è un processo che richiede di collezionare un elevato numero di casi e di effettuare diversi tipi di analisi statistiche. La rarità della malattia di Kawasaki e il fatto che i bambini non siano molto suscettibili all’infezione di SARS-CoV2 non consente di collezionare un adeguato numero di casi da studiare in tempi brevi. Nonostante ciò, il fatto che casi simili siano stati riferiti in diversi Paesi nello stesso periodo è un fattore che depone a favore dell’ipotesi dell’associazione tra le due malattie. Per giungere ad una conclusione con un discreto grado di certezza è necessario attendere gli sviluppi futuri degli studi.
Al momento, perciò, siamo nel regno delle ipotesi, a partire dal fatto che non esiste certezza neanche per l’eziologia della malattia di Kawasaki. Come detto precedentemente, è stato ipotizzato che le infezioni possano avere un ruolo in individui geneticamente predisposti per lo sviluppo della malattia di Kawasaki.

Ma come potrebbe eventualmente il virus SARS-CoV2 indurre lo sviluppo di una malattia Kawasaki-simile?
Per rispondere a questa domanda è opportuno ricordare che, analizzando le caratteristiche biochimico-cliniche dei pazienti COVID-19, è emerso che negli adulti con le forme severe di malattia si verifica la cosiddetta “tempesta di citochine”. Quest’ultima è una reazione immunitaria caratterizzata da altissimi livelli di citochine e coinvolge i globuli bianchi. L’attivazione a catena delle citochine induce un’iper-attivazione del sistema immunitario e conseguentemente una costellazione di sintomi tipici di uno stato infiammatorio sistemico (cioè che interessa tutto l’organismo), e causa danni tali da portare anche alla morte dell’individuo [13].

La tempesta di citochine può essere considerata tanto un meccanismo patogenetico quanto un gruppo di disordini ad eziologia infiammatoria. La MAS, che può verificarsi anche nella malattia di Kawasaki, è considerata una forma di tempesta di citochine, ad esempio [14, 15].
Poiché la tempesta di citochine mantiene uno stato infiammatorio sistemico, essa ha effetti anche a livello vascolare e circolatorio, causando alterazioni dell’endotelio (il tessuto epiteliale che riveste internamente la parete dei vasi sanguigni e linfatici, così come quella del cuore) e iper-coagulazione [16].

Gli effetti della tempesta di citochine attivata in risposta all’infezione virale potrebbero, perciò, spiegare l’eventuale associazione tra COVID-19 e malattia di Kawasaki-simile. Producendo un’infiammazione sistemica, la tempesta di citochine potrebbe dare luogo ai sintomi della malattia di Kawasaki perché causa danni a diversi organi e apparati, compreso quello cardiocircolatorio.

Concludiamo volendo porre l’attenzione su alcune questioni rilevanti al fine di non creare allarmismo tra i genitori. La prima è che al momento non vi è certezza dell’associazione, ma solo un’ipotesi; la seconda è che, fortunatamente, i bambini sono poco suscettibili all’infezione da SARS-CoV2, pertanto la probabilità che si sviluppi una condizione rara come la malattia Kawasaki-simile/PMIS è estremamente bassa (probabilmente non interessa più di 1 bambino su 1000 tra quelli esposti al virus SARS-CoV2) [6]; in ultimo, il fatto che la comunità scientifica abbia prontamente portato alla luce tale eventualità aumenta la possibilità di diagnosticare precocemente eventuali casi di malattia Kawasaki-simile/PMIS e di intervenire rapidamente con la terapia.

REFERENZE

1. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance - Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19, 2020, 5 May.
2. Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH, Watson VE, Best BM, Burns JC. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009; 123:e783-e789
3. Wang W, Gong F, Zhu W, Fu S, Zhang Q Macrophage activation syndrome in Kawasaki disease: more common than we thought?. Semin Arthritis Rheum. 2015; 44:405-410
4. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017; 135:e927-e999
5. Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder?. Int J Rheum Dis. 2018; 21: 20-25.
6. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasakilike disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020; published online May 13.
   
7. Jones VG, Mills M, Suarez D, Hogan CA, Yeh D, Bradley Segal J, Nguyen EL, Barsh GR, Maskatia S, Mathew R. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hosp Pediatr. 2020
8. Rivera-Figueroa EI, Santos R, Simpson S, Garg P. Incomplete Kawasaki Disease in a Child with Covid-19. Indian Pediatr. 2020 May 9. pii: S097475591600179.
9. New York City Health Department 2020 Health Alert #13: Pediatric Multi-System Inflammatory Syndrome Potentially Associated with COVID-19 2020
10. Schroeder AR, Wilson KM, Ralston SL. COVID-19 and Kawasaki Disease: Finding the Signal in the Noise. Hosp Pediatr. 2020 May 13. pii: hpeds.2020-000356.
    
11. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020; pii:S0140-6736(20)31094-1.
    
12. Viner RM, Whittaker E. Kawasaki-like disease: emerging complication during the COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 May 13.
    
13. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395:1033-1034
14. Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014; 28:277-92.
15. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020; 19:102537.
    
16. Sardu C, Gambardella J, Morelli MB, Wang X, Marfella R, Santulli G. Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence. J Clin Med. 2020; 9(5). pii: E1417.